ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - DECEMBRE 2015

Le 17 - DÉC - 2015

Quel avenir pour le ciblage de la voie FGF/FGFR dans le cancer de l’endomètre ?

Une mutation activatrice de FGFR2 est retrouvée dans près de 15 % des cancers de l’endomètre, rendant le récepteur plus affin au FGF ou bien lui permettant de s’activer même en l’absence de ligand [1]. Par conséquent, le cancer de l’endomètre est une cible prometteuse pour le développement des thérapies moléculaires ciblées anti-FGFR, d’autant plus que les ressources actuelles en deuxième ligne (hormonothérapie, monochimiothérapie) sont limitées, avec des gains en survie sans progression ne dépassant pas 3mois [2].

Dans une nouvelle étude de phase 2 parue dans le Lancet Oncology [3], le dovitinib, un inhibiteur multikinase dirigé contre FGFR 1 à 3 et VEGFR, est évalué dans une population atteinte de cancers de l’endomètre, en majorité endométrioïdes, ayant reçu au moins une ligne de traitement métastatique. Le dovitinib est évalué dans deux groupes : FGFR2 muté (n=22) et FGFR2 non muté (n=31). Une deuxième phase, qui déclenche le recrutement de 20 participants supplémentaires dans chaque bras, est programmée si la survie sans progression atteint 40 % à 18 semaines pour les 20 premiers patients de chaque groupe. Le critère de jugement n’est pas atteint, puisque seuls 31 % des patients dans le groupe FGFR muté, et 29 % dans le groupe non muté n’ont pas progressé à 18 semaines. L’essai n’a donc pas été poursuivi pour la deuxième phase. Les données d’efficacité sont modestes, avec cinq réponses partielles dans le groupe non muté et une seule dans le groupe muté. Ces signaux sont obtenus au prix d’une toxicité importante, avec 60 % de vomissements et de diarrhées, 17 % d’hypertension de grade 3, ainsi que 18 % d’évènements thrombotiques dont un décès consécutif à une embolie pulmonaire de grade 4. Il est important de souligner la fréquence de survenue élevée des complications hypertensives et thrombo-emboliques, ce qui évoque un profil de toxicité de type anti-angiogénique.

L’ensemble de ces données doit donc conduire à s’interroger sur les mécanismes d’action du dovitinib, et sur la part respective du ciblage de FGFR par rapport aux autres kinases inhibées, notamment le VEGFR. Malgré tout, même si les résultats n’atteignent pas les niveaux attendus, des stabilisations prolongées ont été observées chez plusieurs patientes, dont une de plus de 18 mois. Il reste nécessaire d’affiner les facteurs prédictifs de réponse mais le dovitinib pourrait donc avoir un intérêt réel, intérêt que n’a pas manqué de relever le Lancet Oncology en publiant une étude de phase II stricto sensu négative.

Nous attendons également avec impatience les résultats des études cliniques des inhibiteurs sélectifs de FGFR qui permettront potentiellement de clarifier l’impact thérapeutique réel du ciblage de la voie FGF/FGFR avec, il faut l’espérer, une meilleure efficacité et un profil de tolérance plus acceptable. Il faudra toutefois pour cela bien sélectionner les patients alors qu’on ne sait pas à l’heure actuelle si toutes les altérations de la voie FGF/FGFR (amplifications, sur-expression, translocations, mutations activatrices) confèrent toutes une sensibilité aux thérapies moléculaires ciblées.

Si ces questions étaient résolues, il pourrait y avoir une vraie place en pratique clinique pour rechercher et cibler des altérations de la voie FGFR dans le cancer de l’endomètre, et discuter la pertinence d’éventuelles associations. Le ciblage de FGFR devra se faire une place parmi d’autres traitements novateurs, comme l’immunothérapie, qui semble être particulièrement intéressante dans les cancers de l’endomètre avec un profil hypermuté, dans le cadre d’une instabilité microsatellitaire (25 % des cas), ou encore avec un profil ultramuté, correspondant à une mutation de la polymérase ɛ (10 % des cas) [54]. L’arsenal thérapeutique pourrait donc considérablement s’élargir dans les prochaines années.

Déclaration de liens d’intérêts

les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Ronan Flippot 1, Stéphane Vignot 2

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