ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - DECEMBRE 2015

Le 17 - DÉC - 2015

La mutation de l’exon 14 du gène MET, nouvelle cible des carcinomes sarcomatoïdes.

Le carcinome sarcomatoïde (CS) pulmonaire représente moins de 1% des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Son pronostic est moins bon que celui des autres types histologiques, de par son agressivité particulière et sa résistance aux traitements conventionnels [2,3]. De ce fait, des alternatives thérapeutiques sont recherchées, via l’immunothérapie mais aussi le ciblage des anomalies moléculaires. L’équipe de X. Liu a ainsi réalisé, chez des patients asiatiques, un séquençage haut débit de l’exome de 10 prélèvements issus de CS puis un séquençage ciblé des 5 principaux gènes sur une cohorte de validation comportant 26 CS [1]. La première analyse sur les 10 prélèvements a mis en évidence 2 tumeurs mutées au niveau des sites d’épissage de l’exon 14 de MET. Un séquençage du gène MET sur l’ensemble des 36 tumeurs a donc été effectué pour valider ces résultats.

Le gène MET est un oncogène codant pour un récepteur tyrosine kinase dont le ligand est l’HGF (Hepatocyte Growth Factor). L’activation de ce gène est impliquée dans la prolifération, la migration cellulaire et l’angiogenèse. Il peut être amplifié au cours des cancers du poumon, notamment lors des phénomènes de résistance acquise aux thérapies ciblant l’EGFR [4]. Les mutations identifiées par les auteurs conduisent à la perte de l’exon 14, qui correspond à la partie juxta-membranaire du récepteur, ce qui aboutit à une diminution de son ubiquitination et donc de sa dégradation. Les mutations étaient retrouvées chez 8 des 36 patients (22%). L’équipe montrait à partir de lignées cellulaires mutées sur le gène MET (lignées Hs746T et H596) que ces mutations étaient oncogéniques. En effet, l’inhibition de MET, par interférence ARN ou par traitement par crizotinib, diminuait la viabilité des cellules Hs746T in vitro (cellules présentant une perte de l’exon 14 de MET). Il existait également une diminution de l’activation des voies Pi3K/AKT/mTOR et MAPK. Un case-report vient appuyer ces données pré- cliniques, avec une réponse majeure obtenue sous crizotinib pour une patiente présentant un CS réfractaire à la chimiothérapie muté sur le gène MET. Dans toutes les tumeurs, les mutations étaient mutuellement exclusives des autres altérations (EGFR, KRAS, BRAF, ALK). Une autre étude présentée à l’ASCO 2015 par Paik P. et al. a également montré l’efficacité du crizotinib et du cabozantinib (thérapies ciblant MET) chez 7 patients atteints d’adénocarcinomes bronchiques mutés pour l’exon 14 de MET, avec 75% de réponses partielles et 25% de stabilisations [4].

L’ensemble de ces résultats nous incite à rechercher systématiquement les mutations de MET et donc à développer la technique sur nos plateformes de biologie moléculaire afin de traiter les patients porteurs de mutations de MET, et en particulier les CS, par des thérapies ciblant MET. Néanmoins, il faut comprendre qu’il ne s’agit pas d’une délétion de l’exon 14 de MET mais de son épissage et donc d’une anomalie post-transcriptionelle. Au niveau de l’ADN, il s’agit de rechercher des mutations ponctuelles et des délétions en 3’ et en 5’ de l’exon 14 et des zones introniques immédiatement adjacentes correspondant au site d’épissage.

 [1] Liu X, Jia Y, Stoopler MB, Shen Y, Cheng H, Chen J, et al. Next-Generation Sequencing of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma Reveals High Frequency of Actionable MET Gene Mutations. J Clin Oncol. 27 juill 2015;62.0674. [Epub ahead of print]

[2] Vieira T, Girard N, Ung M, Monnet I, Cazes A, Bonnette P, et al. Efficacy of First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Lung Sarcomatoid Carcinoma: J Thorac Oncol. déc 2013;8(12):1574‑7.

[3] Giroux Leprieur E, Antoine M, Vieira T, Duruisseaux M, Poulot V, Rabbe N, et al. Clinical and molecular features in patients with advanced non-small-cell lung carcinoma refractory to first-line platinum-based chemotherapy. Lung Cancer. févr 2013;79(2):167‑72.

[4] Paik PK, Drilon AE, Yu HA, Krug LM, Rekhtman N, Borsu L, et al. Response to crizotinib and cabozantinib in stage IV lung adenocarcinoma patients with mutations that cause MET exon 14 skipping. ASCO Meet Abstr. 20 mai 2015;33(15_suppl):8021. Mots-clés : Cancer du poumon ; carcinome sarcomatoïde ; oncogène MET Keywords : lung cancer ; sarcomatoid cancer ; MET oncogene

Charlotte Domblides, Alexis Cortot, Marie Wislez

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