ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - SEPTEMBRE 2016

Le 09 - DÉC - 2015

Le variant 7 d récepteur aux androgènes ("AR-V7") : évolution des concepts

L’épissage alternatif produit plus d’une vingtaine de variants du récepteur aux androgènes. Parmi ces variants, certains sont tronqués du site de fixation du ligand et sont donc activés de manière constitutive. Parmi ces variants activés de manière consécutive, ARV-7 est le variant le plus abondamment observé dans les cancers de la prostate métastatique [1]. La valeur pronostique et prédictive de ce marqueur est étayée par des données convergentes, et il apparaît que ce variant 7 peut devenir une cible thérapeutique.

L’expression d’AR-V7 a-t-elle une valeur pronostique et prédictive de réponse aux nouvelles hormonothérapies ?

La première étude montrant une valeur pronostique de ce marqueur a été conduite par Efstathiou et al., la recherche du variant a été réalisée par immunohistochimie (dilution 1:200 ; A&G Pharmaceutical, Columbia, MD, États-Unis) sur du matériel d’aspiration médullaire de patients atteints de cancers de la prostate métastatique en résistance à la castration et traités par enzalutamide. Dans cette étude, 6/23 patients présentaient une expression d’ARV-7. Cette expression varie selon la sensibilité à l’enzalutamide ; 6/12 exprimaient AR-V7 parmi ceux présentant une résistance primaire à l’enzalutamide, 1/6 parmi ceux répondant au traitement de 4 à 6 mois et aucun parmi les 5 patients bénéficiant du traitement plus de 6 mois [2].

La détection par RT-PCR de l’expression de l’ARNm d’AR-V7 au niveau des cellules tumorales circulantes a été développée par Antonarakis et al. [3]. À partir d’une cohorte prospective de patients traités par enzalutamide (31 patients) et abiratérone (31 patients), ils ont montré :

que 29 % de patients présentaient une expression de ARV-7 ;
que le pourcentage de patients ayant une baisse du PSA est inférieure en cas d’expression d’AR-V7 (0 % vs 53 %, p=0,004) ;
que la survie sans progression radiologique est inférieure pour les patients exprimant AR-V7 (2,1 mois vs 6,1 mois ; p<0,001) ;
enfin que la survie globale médiane est inférieure en cas d’expression d’AR-V7 (10,6 mois vs non atteinte, p=0,006) [3]. Les résultats de cette étude viennent d’être validés par sur une cohorte indépendante de 161 patients traités au Memorial Sloan Kettering Cancer Center [4].

Ainsi, Scher et al. ont trouvé que 18 % des patients présentaient une expression d’AR-V7 au niveau des cellules tumorales circulantes ; mais ce taux varie en fonction de la ligne de traitement : 3 % des patients traités en 1re ligne, 18 % en seconde ligne et 31 % en 3e ligne ou au-delà. Là encore la réponse du PSA, la survie sans progression et la survie globale sont moins bonnes pour les patients présentant une expression d’ARV-7 et traités par nouvelles hormonothérapies (abiratérone et enzalutamide) [4]. Enfin, une analyse multivariée fait ressortir la présence d’une expression d’AR-V7 comme un facteur pronostique indépendant de survie globale [4]. Ainsi, la présence d’une expression d’AR-V7 au niveau des cellules tumorales circulantes apparaît comme à la fois un facteur pronostique péjoratif et un facteur prédictif de résistance aux nouvelles hormonothérapies.

En cours de traitement par enzalutamide ou abiratérone, l’expression d’AR-V7 varie-t-elle ?

Antonarakis et al. ont montré en réalisant des prélèvements itératifs de cellules tumorales circulantes en cours de traitement que parmi les patients qui ne présentaient pas d’expression d’ARV-7 au début de traitement, 14 % voient apparaître une expression d’AR-V7. Ces patients qui développent une expression d’ARV-7 ont un pronostic intermédiaire [3]. L’expression d’AR-V7 est influencée par l’exposition aux hormonothérapies de nouvelle génération (par phénomène de sélection ou d’induction ?).

La présence d’une expression d’ARV-7 confère-t-elle une résistance aux taxanes ?

Antonarakis et al. ont étudié une cohorte prospective de 30 patients commençant un traitement par docétaxel et 7 commençant un traitement par cabazitaxel. Avant la mise en route des taxanes, la prévalence de l’expression d’AR-V7 est ici de 46 %, la plupart des patients ont reçu de l’enzalutamide et/ou de l’abiratérone. Le taux de réponse du PSA n’est pas différent en fonction de la présence ou non d’AR-V7 (41 vs 65 %, p=0,19). La survie sans progression ne semble pas différente en fonction de l’expression ou non d’AR-V7 sur ce petit effectif (HR=2,7, 95 % CI, 0,8–8,8 ; p=0,11) [5]. Onstenk et al. ont étudié 29 patients traités par cabazitaxel. L’expression d’AR-V7 était retrouvée initialement pour 55 % des cas (mais cette expression est systématique en cas de traitement préalable par abiratérone, 5/5, 100 %). La présence d’AR-V7 n’influençait ni la survie sans progression (HR=0,8 [0,4–1,8]) ni la survie globale (HR=1,6 [0,6–4,4]) [6]. Par ailleurs, Scher et al. ont montré dans leur cohorte de 161 patients que la survie des patients présentant une expression d’AR-V7 était significativement meilleure lorsqu’ils sont traités par taxanes plutôt que par abiratérone ou enzalutamide (survie médiane de 8,9 mois vs 4,6 mois). Dans un modèle multivarié, traiter par taxane les patients présentant une expression d’AR-V7 réduit leur risque instantané de décès de 75 %. Enfin, Nakazawa et al. ont montré que l’expression d’ARV-7 pouvait devenir indétectable en cours de traitement par taxanes [7]. Au total, il semble que la présence d’une expression d’AR-V7 ne confère pas de résistance aux taxanes.

Comment appréhender l’utilité clinique de ce biomarqueur ?

L’étape suivante serait l’intégration de ce biomarqueur dans la stratégie thérapeutique et si possible dans le cadre d’essais thérapeutiques. Les essais en cours demeurent des études exploratoires ou observationnelles où l’expression d’AR-V7 n’est pas directement utilisée pour guider le traitement. Ainsi, l’essai PRIMCAB (NCT02379390) compare cabazitaxel à une hormonothérapie de nouvelle génération chez des patients échappant dans les 6 mois à une hormonothérapie de nouvelle génération. Dans cet essai, l’expression d’AR-V7 sera décrite et à nouveau sa valeur pronostique étudiée. L’essai NCT02269982 de la Prostate Cancer Foundation va aussi décrire chez 120 patients l’apparition d’AR-V7 mais aussi des autres variants d’épissage chez des patients traités par abiratérone ou enzalutamide, puis en cas de traitement par taxanes. Des essais de stratégie basés sur AR-V7 (stratification, enrichissement ou randomisation) sont nécessaires pour appréhender clairement l’utilité clinique de ce biomarqueur extrêmement promoteur. Ceci est particulièrement pertinent car nous sommes dans une situation de pathologie très fréquente, avec de nombreux traitements disponibles (abiratérone, enzalutamide, docétaxel, cabazitaxel) plus ou moins coûteux, plus ou moins actifs et sans critère objectif et robuste pouvant guider le choix du clinicien. La validation de l’utilité clinique d’AR-V7 viendra peut-être du développement de nouveaux agents thérapeutiques.

AR-V7, une cible thérapeutique ?

Au moins 4 médicaments sont en cours d’évaluation, dont le 1er est déjà en phase III. La galeterone (laboratoire Tokai Pharmaceutical) est un inhibiteur de CYP17 lyase bloquant la fixation d’androgène sur les récepteurs aux androgènes mais aussi favorisant la dégradation des récepteurs aux androgènes, qu’il s’agisse des formes complètes mais aussi des variants d’épissage. L’étude de phase I a été conduite chez 49 patients métastatiques en résistance à la castration, la dose recommandée est de 2550 mg/jour au long cours. L’étude de phase II ARMOR2 a testé différents niveaux de doses chez 28 patients. Au total, les effets secondaires semblent modérés, de bas grade : asthénie, prurit, troubles digestifs et hépatotoxicité. À la dose de 2550 mg/jour, environ 70 % des patients voient le PSA diminuer d’au moins 30 % et 50 % des patients une baisse de 50 % au moins [8]. L’étude de phase III est en cours depuis 2015 et porte sur des patients exprimant AR-V7 (ARMOR3-SV ; NCT02438007).

L’EPI-506 (ESSA pharma) se fixe de manière très spécifique sur la région Tau5 du domaine AF1 des récepteurs aux androgènes, la partie N-terminale responsable de l’activité transcriptionnelle. Ce site est présent à la fois dans la forme complète du récepteur, mais aussi les variants d’épissage. Les données précliniques montrent que l’EPI-506 agit sur différentes lignées de cancer de prostate exprimant AR-V7. L’étude de phase I-II est en cours (NCT02606123) [9].

Les inhibiteurs de bromodomaine pourraient aussi agir sur les cellules exprimant AR-V7 de manière synergique avec les hormonothérapies de nouvelle génération [10]. Les inhibiteurs de bromodomaine perturbent l’activité transcriptionnelle des récepteurs intracellulaires. Une étude de phase I est en cours avec l’un d’eux (GS-5829) en monothérapie et en association avec l’enzalutamide (NCT02607228). Enfin, la Federal Drug Agency a réalisé un screening systématique afin d’identifier des candidats médicaments agissant sur AR-V7, ceci a permis de mettre en évidence une activité d’un antiparasitaire le niclosamide [11]. Un essai de phase I est en cours en association avec l’enzalutamide chez des patients exprimant des variants conférant une résistance (NCT02532114).

Conclusion provisoire

L’expression d’AR-V7 est un facteur pronostique péjoratif et un prédictif de résistance sous hormonothérapie de nouvelle génération (enzalutamide et abiratérone). Cette expression augmente sous hormonothérapie de nouvelle génération. AR-V7 ne confère pas de résistance aux taxanes. Enfin, AR-V7 pourrait être la cible de traitements spécifiques.

Déclaration de liens d’intérêts

l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.


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