ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - OCTOBRE 2016

Le 06 - DÉC - 2015

La quête des biomarqueurs de réponse à l’immunothérapie continue

Manuel Jorge Rodrigues     Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France
The quest for immunotherapy response biomarkers still goes on

De toute évidence les inhibiteurs des checkpoints immuns et en particulier les inhibiteurs de l’interaction PD1/PD-L1 sont une révolution thérapeutique en cancérologie. La première étape a été leur développement tous azimuts dans divers types histologiques avec des résultats en termes de spectre d’activité, de taux de réponse et de survie supérieurs aux atteintes des cliniciens les plus optimistes. La seconde étape a été la recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance primaire. Dans ce domaine de nombreuses pistes sont suivies, en premier lieu le marquage PD-L1 des cellules tumorales, du micro-environnement, mais aussi l’infiltrat immun, les variants génétiques constitutionnels, le microbiote intestinal ou la charge mutationnelle associée à la prédiction aux néo-antigènes tumoraux par exemple. Ce dernier facteur reste encore à définir plus précisément. Deux publications récentes ont participé à faire avancer le champ des connaissances dans ce domaine des biomarqueurs immuns.

S’il semble que les tumeurs avec une plus forte charge mutationnelle répondent mieux à l’immunothérapie, en moyenne, cette observation n’est pas vraie à l’échelle individuelle. Dans les cohortes il est ainsi observé parfois d’excellentes réponses avec des tumeurs moins mutées que d’autres pour lesquelles les inhibiteurs de checkpoints sont inefficaces. Les équipes de Charles Swanton et Sergio Quezada ont abordé cette question à la lumière du concept d’hétérogénéité tumorale [1]. L’hypothèse explorée par l’équipe était qu’une réponse antitumorale doit être dirigée * contre des néo-antigènes clonaux présents dans l’ensemble des cellules pour être efficace. Dans un premier temps les auteurs ont estimé l’hétérogénéité intra-tumorale des néo-antigènes tumoraux prédits après séquençage haut débit dans une cohorte de patients traités pour un adénocarcinome pulmonaire ou un mélanome métastatiques. Les tumeurs présentant les taux les plus élevés de néoantigènes sous-clonaux étaient celles qui répondaient le moins bien aux inhibiteurs de checkpoint comme si la réponse immunitaire était « distraite » par ces nombreux néo-antigènes qui ne sont pas présents dans l’ensemble des cellules. De plus il était observé que certaines tumeurs résistantes aux inhibiteurs de checkpoints avaient été préalablement traitées par des alkylants générant ainsi de nombreuses mutations et néo-antigènes sous-clonaux. Globalement ces résultats suggèrent que les néo-antigènes tumoraux clonaux induisent une immunité antitumorale plus efficace que les néoantigènes sous-clonaux qui peuvent être eux-mêmes induits par certaines thérapeutiques telles que les alkylants. Une simple biopsie pourrait donc évaluer la présence de néo-antigènes sous-clonaux et ainsi orienter vers un traitement différent (association thérapeutique ? autre classe de traitement ?). Une seconde publication s’est intéressée aux résistances, cette fois secondaires, aux anti-PD1. L’équipe d’Antoni Ribas s’est intéressée à quatre patients traités par un anti-PD1 pour un mélanome cutané métastatique qui, après une réponse thérapeutique significative et prolongée plus de six mois, ont présenté une rechute [2]. Les tumeurs pré-traitement et à la rechute ont été prélevées et séquencées. Chez deux patients une mutation tumorale inactivatrice de JAK1 ou JAK2 était apparue. Ces mutations entraînaient une absence de réaction à l’interféron gamma. Cette absence de réaction empêchait la présentation du PD-L1 par les cellules tumorales comme cela a été vérifié avec des lignées dérivées de la tumeur initiale et de la rechute. La présentation du PD-L1, avantage évolutif pour une tumeur non traitée obtenue sous stimulation locale par l’interféron gamma, devient un désavantage sous traitement par anti-PD1. Les cellules tumorales avec une inactivation JAK1/2 ne répondent plus à l’interféron gamma, ne présentent plus PD-L1 et in fine deviennent résistantes aux anti-PD1. Chez un troisième patient une mutation inactivatrice de B2M a été identifiée bloquant la présentation des antigènes par le CMH de classe I. Ces observations doivent bien sûr être vérifiées dans une série plus large mais ouvrent des pistes quant aux futurs développements thérapeutiques des anti-PD1.

Références. 

[1] McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, Ramskov S, Lyngaa R, Saini SK et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science 2016;351(6280):1463-9.

[2] Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1604958