ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - NOVEMBRE 2016

Le 04 - DÉC - 2015

Prix Nobel de médecine 2016

Par l'attribution du prix Nobel de physiologie et de médecine au Pr Yoshinori Oshumi de l'institut de technologie de Tokyo, le comité Nobel a récompensé l'un des pionniers de la recherche sur l'autophagie. En identifiant le premier mutant de l'autophagie chez la levure Saccharomyces cerevisiae au début des
années 1990 [1], puis les premiers gènes impliqués dans le processus, le Pr Oshumi a révolutionné ce domaine de recherche [2,3]. L'identification exhaustive des gènes de l'autophagie et la caractérisation du rôle des protéines correspondantes durant les deux décennies suivantes ont démontré l'importance cruciale de ce mécanisme en physiologie et en pathologie humaine, notamment dans le champ des maladies infectieuses, du cancer et des maladies neurodégénératives.

L'autophagie est un processus largement conservé au cours de l'évolution. Elle permet l'élimination de protéines ou d'organelles cellulaires devenues obsolètes, voire dangereuses, afin d'en assurer le recyclage et la réutilisation en réponse à des stress externes (restriction calorique, énergétique ou chimiothérapies par exemple). L'autophagie procède par une succession d'étapes débutant par la formation d'une double membrane lipidique qui
s'allonge, puis se referme autour des fragments de cytoplasme à digérer. La vésicule ainsi formée ou autophagosome fusionne ensuite avec le lysosome, lequel contient l'arsenal enzymatique nécessaire à la dégradation du matériel ingéré en éléments plus simples (sucres, acides aminés, acides nucléiques), qui pourront éventuellement être réutilisés pour assurer la survie cellulaire dans des conditions hostiles. La cellule dans laquelle se produit l'autophagie aura, en fonction des stimuli et des circonstances, le choix de s'adapter et de survivre ou bien de mourir.

Dans ce contexte, il n'est pas étonnant que des altérations de l'autophagie soient associées à de nombreuses maladies humaines et notamment au cancer. Le rôle de l'autophagie dans le cancer est complexe. Certaines protéines clés du processus comme la bécline-1 (ATG6) sont des suppresseurs de tumeur, leur perte de fonction étant corrélée à une plus grande incidence de tumeurs chez la souris. D'un autre côté, la cellule tumorale peut détourner l'autophagie à son profit afin d'assurer les besoins énergétiques nécessaires à sa propre survie, ce qui autorise son ciblage dans le traitement du cancer.

Lors d'une chimiothérapie, en plus de l'effet direct des différentes drogues utilisées qui éliminent les cellules cancéreuses, les cellules mourantes libèrent des messages d'alerte et notamment de l'ATP qui permet l'activation du système immunitaire ; en particulier des lymphocytes T dirigés contre la tumeur par l'intermédiaire des cellules dendritiques. L'autophagie des cellules tumorales joue ainsi un rôle prépondérant dans le dialogue avec le système immunitaire [4]. Dans les cellules tumorales, l'inhibition de l'autophagie peut participer à une libération moindre d'ATP et ainsi restreindre l'efficacité des traitements. À terme, il sera donc envisageable de traiter les patients cancéreux chez lesquels le niveau d'autophagie est altéré en modulant le niveau d'ATP extracellulaire.

Dans les cancers du sang et de la moelle osseuse, certaines protéines chimériques codées par des translocations spécifiques (BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique ou PML-RARA dans la leucémie aiguë promyélocytaire par exemple) sont éliminées sous l'effet des chimiothérapies (imatinib et trioxyde d'arsenic), par un processus de dégradation qui fait intervenir l'autophagie [5,6]. Dans ces cas particuliers, l'activation de l'autophagie pourrait être bénéfique pour les patients souffrant de ces leucémies.

Un autre effet des thérapies anti-cancéreuses, en particulier des thérapies dites ciblées, est d'induire l'autophagie dans les cellules cancéreuses. Dans cette situation, l'inhibition de l'autophagie pourrait s'avérer un avantage thérapeutique pour les patients. De nombreux essais cliniques analysent ainsi
l'impact de l'hydroxychloroquine (une molécule inhibitrice de l'autophagie, plus précisément de la fusion autophagosome/lysosome) dans différents cancers solides et de la moelle osseuse. À l'heure actuelle, les résultats demeurent fragmentaires, et seules des études plus approfondies seront à même de démontrer l'intérêt d'une modulation de l'auto- phagie à différentes étapes du développement et de la progression des tumeurs.

En conclusion, le prix Nobel de physiologie et de médecine 2016 distingue la contribution majeure du Pr Oshumi à lacompréhension de la mécanistique de l'autophagie. Ces travauxprécurseurs ont ouvert la voie à de nombreux chercheurs de la communauté scientifique internationale, et tracé de nouvelles
perspectives en physiopathologie humaine et notamment dans le traitement du cancer.

Références
[1] Tsukada M, Ohsumi Y. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBS Lett 1993;333(1–2):169–74.
[2] Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, et al.Ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature 2000;408 (6811):488–92.
[3] Ohsumi Y. Molecular dissection of autophagy: two ubiquitin-like systems. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:211–6.
[4] Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Immunological effects of conventional chemotherapy and anticancer target agents. Cancer Cell 2015;28(6):690–714.
[5] Isakson P, Bjørås M, Bøe SO, Simonsen A. Autophagy contributes to therapy-induced degradation of the PML/RARA oncoprotein. Blood 2010;116(13):2324–31.
[6] Auberger P. BCR-ABL/p62/SQSTM1: a cannibal embrace. Blood 2012;120 (17):3389–90.

Patrick Auberger
C3M - Inserm 1065, 151, route de Saint-Antoine, 06200 Nice, France


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