ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - NOVEMBRE 2016

Le 04 - DÉC - 2015

Radiothérapie hypofractionnée des adénocarcinomes prostatiques : vers un nouveau standard ?

La radiothérapie utilise un effet différentiel entre les capacités de réparation des lésions non létales des tissus tumoraux et des tissus sains à réponse tardive, ceux qui sont à l'origine des séquelles et des complications. Les tissus sains à réponse tardive ont une plus grande capacité de réparation que les tumeurs, si la dose délivrée lors de la séance n'excède pas une certaine valeur. Cette propriété est mise à profit dans le fractionnement classique, qui consiste à délivrer une petite fraction de dose (1,8 à 2 Gy) chaque jour, la réparation étant estimée totale 24 heures plus tard. La capacité de réparation
des lésions non létales peut, dans le cadre du modèle linaire-quadratique, être appréciée par le rapport a/b, qui est la dose, exprimée en Gy, pour laquelle le nombre de cellules tuées par accumulation de lésions non létales égale celui des cellules tuées par des lésions d'emblée létales. Ce rapport est
en moyenne de 10 Gy pour les carcinomes épidermoïdes et de 3 Gy pour les tissus sains à réponse tardive. On comprend aisément que le fractionnement classique est bien adapté au traitement des carcinomes de la sphère ORL, du col utérin, du canal anal, etc. Les choses sont beaucoup moins claires en
ce qui concerne les adénocarcinomes prostatiques car des estimations très diverses du rapport a/b ont été publiées.
Des valeurs aussi basses que 1,5 Gy ont ainsi été calculées et elles semblent au fil des ans de plus en plus crédibles. Cela conduit à dire que le fractionnement classique ne serait pas adapté aux adénocarcinomes prostatiques puisque le rapport a/b serait inférieur à celui des tissus sains à réponse
tardive environnants, rectaux, vésicaux, etc. Cela a conduit à proposer une radiothérapie hypofractionnée, délivrant une dose totale plus faible en un nombre de fractions plus faible de dose plus forte, avec pour objectif une amélioration de l'effet différentiel [1]. Restait à tester le concept cliniquement. Les résultats de nouveaux essais randomisés comparant fractionnement standard et hypofractionnement pour des adénocarcinomes prostatiques localisés sont maintenant disponibles.

Le CHHiP est un essai britannique de phase 3 de non-infériorité qui a inclus, entre 2002 et 2011, 3216 patients atteints de cancer de la prostate de stade pT1b-T3aN0M0 [2]. La randomisation (1:1:1) était entre une RCMI (radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité) classique de 74 Gy en 37 fractions et 7,4 semaines et deux RCMI hypofractionnées (60 Gy en 20 fractions et 4 semaines ou 57 Gy en 19 fractions et 3,8 semaines), avec chez la plupart des patients une hormonothérapie néo-adjuvante et concomitante de 3–6 mois. Les taux de patients indemnes d'échec biochimique ou clinique étaient respectivement à 5 ans de 88,3 %, 90,6 % et 85,9 % (83,4–88,0) après 74, 60 et 57 Gy. La radiothérapie de 60 Gy n'était pas inférieure à celle de 74 Gy, mais pas celle de 57 Gy. Les taux d'effets secondaires tardifs intestinaux et vésicaux de grade 2 ouplus étaient à 5 ans similaires entre les trois bras de l'essai, 13,7 % et 9,1 %, 11,9 % et 11,7 %, 11,3 % et 6,6 %. Les auteurs ont conclu qu'une RCMI hypofractionnée de 60 Gy en 20 fractions
n'était pas inférieure à une radiothérapie classique de 74 Gy en 37 fractions et devait donc être recommandée comme un nouveau standard pour les cancers de la prostate localisés. Il a été cependant argumenté que la dose délivrée dans le bras témoin pouvait être estimée trop faible au regard des standards actuels, ce qui n'était pas le cas dans l'essai hollandais ci-dessous [3].

L'essai randomisé hollandais de phase 3 de non-infériorité HYPRO a inclus, entre 2007 et 2010, 820 patients atteints de cancers localisés de la prostate de risque intermédiaire ou haut de stade T1b-T4NX-N0MX-M0 avec une concentration de PSA n'excédant pas 60 mg/L et un indice de performance selon
l'OMS de 0–2, entre une radiothérapie hypofractionnée de 64,6 Gy (19 fractions de 3,4 Gy, trois fractions par semaine) et une radiothérapie classique de 78 Gy (39 fractions de 2 Gy, cinq fractions par semaine), avec une hormonothérapie en médiane de 32 mois pour 67 % des patients. Avec un rapport a/b de 1,5 Gy, les doses totales équivalentes en fractionnement classique sont respectivement de 90,4 Gy et 78 Gy. Le suivi médian était de 60 mois [4]. Le taux d'échec du traitement était de 20 % après irradiation hypofractionnée et de 22 % après irradiation classique et à 5 ans respectivement de 80,5 % et 77,1 % des patients étaient indemnes de rechute (p = 0,36). Dans un précédent article, les auteurs avaient estimé que la radiothérapie hypofractionnée n'était pas inférieure à la radiothérapie classique en termes de toxicité tardive génito-urinaire et gastro-intestinale [5]. Dans un autre précédent article, ils avaient aussi estimé que la radiothérapie hypofractionnée n'était pas inférieure en termes de toxicité génito-urinaire et gastro-intestinale aiguë, avec cependant,un taux d'effets gastro-intestinaux de grade 2 et plus supérieur (42 % contre 31,5 %, p = 0,015) [6]. Les auteurs ont finalement conclu que la radiothérapie hypofractionnée n'était pas supérieure à la radiothérapie classique et ne pouvait pas être considérée comme un nouveau standard chez les patients atteints de cancer de la prostate de risque intermédiaire ou élevé [2].

Un essai randomisé de phase III de non-infériorité américain a inclus, entre 2006 et 2009, 1115 patients atteints de cancer de la prostate de bas risque (stade Tb à T2c, score de Gleason de 2 à 6, concentration de PSA de moins de 10 mg/L) [7]. La randomisation était entre une radiothérapie classique de
73,8 Gy en 41 fractions et 8,2 semaines et une radiothérapie hypofractionnée de 70 Gy en 28 fractions et 5,6 semaines. Le suivi médian était de 5,8 ans. Les probabilités de survie sans maladie à 5 ans étaient respectivement de 85,3 % et 86,3 %, le hazard ratio (HR) de 0,85. Les effets tardifs de grade 2 et
3 gastro-intestinaux et génito-urinaires étaient accrus (HR : 1,31 à 1,59) après l'hypofractionnement. Les auteurs ont conclu que cette irradiation hypofractionnée n'était pas inférieure à une irradiation classique, avec cependant une augmentation des effets secondaires tardifs gastro-intestinaux et
génito-urinaires.


À la lumière du résultat de ces essais et de ceux publiésprécédemment [1], et dans l'attente de nouvelles analyses, il paraît probable que la place de traitements hypofractionnés du cancer de la prostate localisés va aller grandissante, avec pour conséquence un meilleur confort du patient et une diminution des coûts dus à un moindre nombre de séances. Il semble que l'efficacité de ces traitements soit du même ordre que celle de la radiothérapie classique. Il faudra cependant être attentif aux futures publications sur les effets tardifs de la radiothérapie hypofractionnée, ceux-ci pouvant être retardés.
Enfin, il faut rappeler que ces traitements ne se conçoivent qu'avec une technique parfaite, au minimum une RCMI guidée par l'image.

Références
[1] Supiot S, Créhange G, Latorzeff I, et al. Hypofractionnemlent à visée curative dans le cancer de la prostate. Cancer Radiother 2013;17(5–6):
349–54.
[2] Dearnaley D, Syndikus I, Mossop H, et al. Conventional versus hypofractionated high-dose intensity-modulated radiotherapy for prostate cancer: 5-year outcomes of the randomised, non-inferiority, phase 3 CHHiP trial. Lancet Oncol 2016;17:1047–60.
[3] Sivanandan MA, Walker G, Sundar S. Prostate hypofractionated radiotherapy trial results need to be interpreted with caution due to undertreatment of the control arm in the CHHiP trial. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2016.
[4] Incrocci L, Wortel RC, Alemayehu WG, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with localised prostate
cancer (HYPRO): final efficacy results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1061–9.
[5] Aluwini S, Pos F, Schimmel E, Krol S, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer
(HYPRO): late toxicity results from a randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:464–74.
[6] Aluwini S, Pos F, Schimmel E, van Lin E, et al. Hypofractionated versus conventionally fractionated radiotherapy for patients with prostate cancer
(HYPRO): acute toxicity results from a randomised non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(3):274–83.
[7] Lee WR, Dignam JJ, Amin MB, et al. Randomized phase III noninferiority study comparing two radiotherapy fractionation schedules in patients with
low-risk prostate cancer. J Clin Oncol 2016;34:2325–32.

Jean-Jacques Mazeron1, Nicolas Magne2, Juliette Thariat3
1AP–HP, université Paris VI, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, service
de radiothérapie oncologique, 47-83, boulevard de l'Hôpital, 75651
Paris cedex, France
2Institut de cancérologie Lucien-Neuwirth, département de
radiothérapie, 108 bis, avenue Albert-Raimond, 42271 Saint-Priest-en-
Jarez, France
3Centre Antoine-Lacassagne, département d'oncologie-radiothérapie,
33, avenue Valombrose, 06189 Nice, France

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