ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - FEVRIER 2017

Le 30 - NOV - 2015

Cancers de primitif inconnu : de l’autopsie à l’analyse épigénétique

Les cancers de primitif inconnu représentent 2 % des cancers de l’adulte actuellement. La prise en charge diagnostique et thérapeutique de cette entité nosologique est bien codifiée comme en attestent les recommandations de l’ESMO [1]. Il convient de manière parallèle : (i) de conduire de manière rapide la démarche diagnostique, (ii) d’exclure les entités spécifiques appelant un traitement personnalisé (carcinose papillaire péritonéale, adénopathie axillaire secondaire d’un adénocarcinome chez la femme, syndrome de la ligne médiane… – cf. la synthèse récemment publiée dans le Bulletin du Cancer [2]), et (iii) d’évaluer le pronostic. La démarche diagnostique repose sur l’analyse anatomo-pathologique d’une biopsie sur la lésion la plus facilement accessible, le dosage de marqueurs tumoraux (PSA chez l’homme, HCG, α-FP), scanner thoraco-abdomino-pelvien et mammographie chez la femme. Les autres investigations sont conduites selon les signes cliniques d’appel. L’évaluation du pronostic repose sur 2 critères : l’état général et le dosage de LDH (survie médiane de 18 mois les patients au bon état général et LDH normal, survie médiane de 6 mois si altération de l’état général ou élévation des LDH). Les patients de mauvais pronostic relèvent plutôt d’une monothérapie ou d’une prise en charge purement palliative, les patients de bon pronostic relèvent plutôt d’une poly-chimiothérapie à large spectre de type cisplatine/gemcitabine ou carboplatine/paclitaxel [123].

Les cancers de primitifs inconnus constituent donc une entité nosologique à part. Les hypothèses expliquant la maladie sont les suivantes : (i) présence d’un primitif occulte infra clinique, infra-radiologique, (ii) involution de la tumeur primitive par défaut d’angiogenèse, (iii) destruction de la tumeur primitive par le système immunitaire, et (iv) particularité de l’hôte favorisant le processus métastatique.

Deux études récentes renforcent l’hypothèse d’une prédisposition de l’hôte à développer un tel tableau clinique. Les données du registre de l’Utah ont permis l’analyse de 4160 atteints de cancers de primitif inconnu diagnostiqués entre 1980 et 2010 [4]. Les apparentés de 1er degré de ces patients atteints de cancers de primitif inconnu sont à risque significativement augmenté de cancers de primitif inconnu (HR=1,3), cancers du pancréas (HR=1,3), myélome (HR=1,3), lymphomes non hodgkiniens (HR=1,2). L’hypothèse génétique est renforcée par les résultats d’une étude germano-suédoise [5]. Cette étude cas–témoins (578/7628) a permis une analyse pan-génomique (« genome-wide association study »). Huit polymorphismes sont significativement associés au diagnostic de cancers de primitif inconnu au seuil de p<10−6. Par exemple, un polymorphisme du gène LTAH4H (leukotriene A4 hydrolase), un polymorphisme du gène TIAM1 (T-cell lymphoma invasion and metastases) et un polymorphisme du gène KCNJ6 (canal potassique de la superfamille J). Ces gènes participent au contrôle de la mobilité cellulaire, au contrôle des interactions et de l’adhésion cellulaires. Cette même étude montre que certains polymorphismes sont associés aux cancers de primitif inconnu avec métastases hépatiques inaugurales, comme des polymorphismes des gènes DHCR7 et NADSYN1 (gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol mais surtout du « nicotinamide adenine dinucleotide », transducteur du signal) et du gène KRTAP5-7 (une protéine associée à la kératine). Ces 2 suggèrent donc une prédisposition génétique à développer des formes particulières de cancer, avec une maladie métastatique prédominante.

Néanmoins, la recherche d’une tumeur primitive demeure un objectif clinique important chez les patients présentant une maladie métastatique inaugurale. Les études autopsiques avaient montré que la tumeur primitive était retrouvée finalement dans 80 % des cas, et dans ce cas les cancers les plus souvent identifiés sont les cancers bronchiques et du pancréas (d’où le rationnel de l’association cisplatine/gemcitabine) [6]. L’analyse immuno-histochimique a considérablement amélioré la démarche diagnostique (notamment les arbres décisionnels basés sur le couple cytokératine 7 et 20 pour les adénocarcinomes [12]). L’imagerie en coupes moderne a sûrement contribué à réduire les cas sans primitif déterminé. L’intérêt de la tomoscintigraphie d’émission de positons est moins patent (sauf pour les adénopathies cervicales de primitif inconnu) [7]. La question d’actualité est de savoir si les techniques actuelles de biologie moléculaire peuvent aider à identifier la tumeur primitive. Ainsi, Moran et al. rapportent la valeur diagnostique d’un test basé sur l’analyse de la méthylation de l’ADN [8]. La validation du test a été réalisée sur une banque de 2790 tumeurs de primitif connu. Cette méthode suggère une tumeur primitive chez 188/216 patients avec cancers de primitif inconnu (87,0 %). Les 6 tumeurs les plus souvent suggérées par ce test basé sur l’épigénétique tumorale sont le cancer bronchique non à petites cellules (39 cas, 18 %), cancers des voies aérodigestives supérieures (18 cas, 8 %), cancers du sein (17 cas, 8 %), cancers du côlon (14 cas, 6 %), hépatocarcinomes (14 cas, 6 %) et cancers du pancréas (14 cas, 6 %). D’autres techniques étaient déjà disponibles et reposant sur l’expression génique. Par exemple sur une série de 289 patients, une technique basée sur l’expression d’un panel de 92 gènes suggère les tumeurs primitives suivantes : voie biliaire (52 cas, 18 %), tumeur urothéliale (31 cas, 11 %), cancer colorectal (28 cas, 10 %), cancer bronchique non à petites cellules (27 cas, 9 %), cancer du pancréas (12 cas, 4 %) et cancer du sein (12 cas, 4 %) [9]. Toutefois, la question fondamentale est de savoir si l’identification de la tumeur primitive par méthode de biologie moléculaire et l’adaptation thérapeutique inhérente peuvent modifier le pronostic de la maladie. Un cancer de primitif connu et une métastase inaugurale d’un cancer de primitif inconnu partagent-ils la même expression de gènes et/ou les mêmes profils épigénétiques ? En cas de cancers de primitif inconnu avec tumeur primitive suggérée par analyse moléculaire, un traitement adapté apporte-t-il un bénéfice clinique ? Seul un essai prospectif permettra de répondre à la seconde question. L’étude GEFCAPI 04 pose cette question. Il s’agit d’un essai randomisé international de phase III qui compare la survie de patients atteints de cancers de primitif inconnu traités par une chimiothérapie empirique (cisplatine/gemcitabine) versus un traitement individualisé à partir l’analyse par RT-PCR de l’expression de 87 gènes (clinicalTrials.gov Identifier : NCT01540058 ; NCT01540058).

Malgré les innovations diagnostiques, les cancers de primitif inconnu représentent encore 2 % des cancers de l’adulte. Il s’agit d’une entité nosologique à part entière. Il semble exister une prédisposition génétique à développer cette pathologie, comme en attestent les données des registres et les analyses pan-génomiques. Différentes méthodes de biologie moléculaire peuvent aider à identifier à la tumeur primitive ; mais l’impact positif d’un traitement adapté selon les résultats de ces tests reste à démontrer par un essai clinique prospectif.


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