ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - MARS 2017

Le 28 - NOV - 2015

Caténine et tumeurs desmoïdes : le biomarqueur idéal ?

À l’ère de la médecine personnalisée, la prise en charge des tumeurs conjonctives offre des modèles d’études quasi caricaturaux, comme en témoignent, par exemple, les tumeurs gastro-intestinales et les différentes mutations de c-Kit et PDGFRα. Un autre modèle moins connu, tout à fait passionnant est celui des tumeurs desmoïdes ou fibromatoses agressives. Les tumeurs desmoïdes sont des proliférations fibroblastiques rares, infiltrantes et invasives des tissus mous (environ 250 cas par an en France), sans potentiel métastatique, avec un risque majeur de récidive après chirurgie [12]. Ces tumeurs sont sources de douleurs [3] et d’impotence fonctionnelle ; et peuvent même mettre en jeu le pronostic vital pour certaines localisations, comme les formes mésentériques. L’évolution de ces tumeurs est imprévisible avec environ un tiers de stabilité spontanée, un tiers de régression (parfois complète) spontanée et un tiers de progression [12]. Il existe 2 cadres étiologiques : les tumeurs desmoïdes associées à la polypose adénomateuse familiale (15 % des cas ?) et les formes sporadiques associées alors à une mutation somatique de l’exon 3 du gène CTNNB1, codant la β-caténine [12]. Les formes sporadiques sont essentiellement localisées au niveau des membres et la paroi abdominale ; les formes associées à la polypose adénomateuse familiale sont typiquement mésentériques et intra-abdominales [12]. La lecture de la littérature fait apparaître la β-caténine, comme un biomarqueur quasi-idéal : phénomène initial dans l’oncogénèse, marqueur diagnostique, pronostique/prédictif et cible thérapeutique.

Accumulation nucléaire de la β-caténine : phénomène oncogénique initial ?

Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs à profil « génomique plat » dans la très grande majorité des cas et les 2 anomalies récurrentes observées sont soit la mutation germinale d’APC (dans le cadre de la polypose adénomateuse familiale) soit la mutation somatique de CTNNB1 ; les deux anomalies semblant mutuellement exclusives [4567]. La β-caténine participe de manière complexe à la prolifération, la mobilité et l’adhésion cellulaire, notamment sous le contrôle des voies Wnt et Notch [4]. Il est observé dans les tumeurs desmoïdes une accumulation nucléaire de la β-caténine. L’accumulation nucléaire de la β-caténine interagit avec des complexes protéiques promoteurs comme transducin beta-like protein 1 (TBL1/TBLR1) qui stimulent à leur tour la transcription de facteurs de prolifération cellulaire (comme S100A4 ou CTHRC1) [5]. Dans les cas sporadiques, au moins 3 mutations de l’exon 3 de CTNNB1 ont été décrites : T41A, S45F, S45P [67]. Ces hot-spots correspondent à des sites de phosphorylation de la β-caténine, nécessaires à la reconnaissance par la protéine APC, cette interaction APC/β-caténine permet normalement la dégradation de la β-caténine par le protéasome. Ces mutations induisent donc l’accumulation nucléaire de la β-caténine par défaut de dégradation. Dans la polypose adénomateuse familiale les mutations germinales d’APC sont elles aussi associées à un déficit de dégradation de la β-caténine et son accumulation nucléaire. À partir de ce scénario mécanistique assez simple découlent différentes applications cliniques.

Les mutations de la β-caténine : marqueur diagnostique quasi-parfait ?

Le diagnostic des tumeurs conjonctives est difficile. L’accumulation de la β-caténine observée en immuno-histochimie est un bon marqueur diagnostique des tumeurs desmoïdes. Dans 92–98 % des cas environ, on observe une accumulation nucléaire de la β-caténine [8]. Toutefois, ce marquage n’est pas spécifique et sa sensibilité est dépendante du clone utilisé. Ainsi pour d’autres proliférations tumorales à cellules fusiformes constituant un diagnostic différentiel, il n’y a pas d’accumulation nucléaire mais parfois une accumulation cytoplasmique de β-caténine [9]. La mise en évidence d’une des mutations de l’exon 3 de CTNNB1 est typique des tumeurs desmoïdes sporadiques [10]. Aucune mutation de CTNNB1 n’a été observée pour 191 tumeurs conjonctives à cellules fusiformes qui auraient pu être confondues avec une tumeur desmoïde [11]. Ainsi, les recommandations nationales actuelles, notamment dans le cadre du Réseau de référence en pathologie des sarcomes des tissus mous et des viscères (réseau RRePS, labellisé par l’INCA) sont de confirmer ce diagnostic par la recherche systématique de la mutation de l’exon 3 du gène CTNNB1.

Profil de mutation de CTNNB1 : marqueur prédictif quasi-parfait ?

Pendant longtemps les tumeurs desmoïdes ont été traitées par chirurgie première, mais la fréquence importante des rechutes locorégionales (40 à 60 %) a amené à proposer en 1er lieu une autre approche : la surveillance active, avec traitement des tumeurs évolutives (traitements plutôt médicaux d’ailleurs) [2]. La nature de la mutation de CTNNB1 semble pronostique de la récidive locale après chirurgie [1213]. Ainsi la mutation S45F, qui représente un tiers des mutations de CTNNB1 est associée à un excès de récidive postopératoire par rapport aux autres formes de la maladie. Dans l’étude de Colombo et al., la survie sans récidive à 5 ans est de 45 % en cas de mutation S45F contre 91 % pour les mutations T41A et S45P [12]. Ces résultats ont été confirmé par d’autres équipes [14]. L’étape suivante serait logiquement de valider ces données de manière prospective et d’évaluer dans le cadre d’un essai une approche chirurgicale pour les tumeurs « non-S45F ».

Profil de mutation de CTNNB1 : un marqueur prédictif ?

Lorsqu’une tumeur desmoïde augmente de taille significativement différents traitements médicaux sont proposés (anti-inflammatoires non stéroïdiens, anti-estrogènes, imatinib ou autres inhibiteurs de tyrosine kinase, voire chimiothérapie conventionnelle ou métronomique), avec des niveaux de preuve assez limités et parfois un certain rationnel biologique (cf. inhibition de S100A4 par le sulindac ou le tamoxifène). Là encore, le type de mutation de CTNNB1 semble être déterminant. Les patients avec tumeurs « S45F » répondent moins bien aux anti-inflammatoires stéroïdiens [15] ou à l’imatinib [16].

L’accumulation nucléaire de β-caténine : cible thérapeutique ?

Le tegatrabetan (BC-2059) est une substance capable de favoriser la dégradation de la β-caténine et qui semble bloquer l’interaction β-caténine/TBL1 et fait empêcher la traduction des facteurs stimulant la prolifération cellulaire. Les études in vitro montreraient bien une apoptose des cellules de tumeurs desmoïdes mises en culture et exposées au tegatrabetan. Une étude de phase I/II est envisagée.

Au-delà de cette action directe, d’autres molécules en cours de développement et agissant indirectement sur la β-caténine sont en cours d’évaluation chez des patients atteints de tumeurs desmoïdes. Il s’agit de molécules agissant sur la voie Notch, et notamment les inhibiteurs de gamma-sécrétases. Une étude de phase I a montré des réponses objectives (5 patients/7) sous l’inhibiteur de gamma-sécrétase, PF-03084014 [17].

Un modèle (trop) simple ?

Le modèle est sûrement plus complexe qu’il n’y paraît. En effet, plusieurs questions se posent et certains éléments récemment publiés peuvent laissent perplexe. La mutation de CTNNB1 est-elle l’élément oncogénique initial des formes sporadiques de tumeurs desmoïdes ? De manière toute récente il a été rapporté des cas de patients avec tumeurs desmoïdes multiples, mais avec des mutations différentes de CTNNB1. Ceci suggère d’abord une hétérogénéité clonale et que probablement la survenue d’une mutation de CTNNB1 apporte à la tumeur un avantage sélectif. Il s’agit donc probablement d’un événement très précoce mais pas inaugural [18]. Les mutations germinales l’APC et somatiques de CTNNB1 sont-elles mutuellement exclusives ? A priori, sur les données disponibles cela semble être le cas. La question est d’importance car le diagnostic d’une tumeur desmoïde peut être l’événement amenant au diagnostic d’une polypose familiale méconnue, peut-être pauci-polyposique, avec toutes ses conséquences (conseil génétique, coloscopie de dépistage, chirurgie préventive du cancer colique…). Les tumeurs sans mutation identifiable d’APC et de CTNNB1 sont-elles des tumeurs desmoïdes ? En effet, 5 % des tumeurs desmoïdes sembleraient dépourvues des 2 mutations initialement décrites [6]. S’agit-il vraiment de tumeurs desmoïdes ou de pathologies très proches d’un point de vue morphologique. D’autres anomalies moins fréquentes sont-elles associées aux tumeurs desmoïdes ? Des mutations rares de CTNNB1 ont été décrites récemment (A39V, S45C et D32G) [186]. D’autres anomalies affectant la voie wnt ont été décrites pour des tumeurs desmoïdes sans mutation d’APC et de CTNNB1, comme la perte d’APC, la perte du chromosome 6 ou des mutations de BMI1, un inhibiteur de la voie wnt [7].

En l’espace d’une dizaine d’années les connaissances autour de la physiopathologie de cette tumeur ont fait des progrès tout à fait impressionnants, jusqu’à l’émergence de traitements ciblés. Les causes de cette tumeur, notamment le lien avec un traumatisme initial, restent à mieux comprendre. De manière pratique, en France, les réseaux RREPS et NETSARC labellisés par l’Institut National du Cancer permettent l’accès à l’analyse des mutations de la β-caténine et l’accès à des réunions de concertation pluridisciplinaires ayant une expertise concernant la prise en charge de ces maladies (cf. netsarc.sarcomabcb.org/rreps.sarcomabcb.org/).

Déclaration de liens d’intérêts

l’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.


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