ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - MAI 2017

Le 26 - NOV - 2015

Quelques lignes relatives à l’article de Tomasetti, Li & Vogelstein paru dans Science

Le groupe animé par un des chercheurs les plus féconds dans le domaine du cancer, Bert Vogelstein, avait fait sensation, il y a deux ans, en montrant, dans un article paru dans la prestigieuse revue Science, qu’un grand nombre de mutations oncogéniques survenaient de façon aléatoire dans les tissus, sans relation apparente avec l’exposition à des agents cancérogènes identifiés [1]. Ils tiraient cette conclusion de la mise en évidence d’une corrélation significative entre le nombre de divisions des cellules-souches d’un tissu au cours de la vie et le risque de survenue d’un cancer dans ce tissu : les tissus ayant peu de cellules-souches, et celles-ci ayant un renouvellement lent (par exemple l’os), développent rarement un cancer, alors que les tissus ayant de nombreuses cellules-souches, à renouvellement rapide (par exemple la peau ou le côlon), développent fréquemment des cancers.

Cet article avait fait beaucoup de bruit lors de sa publication : la conclusion qu’en ont tirée beaucoup de lecteurs était que la survenue des cancers était aléatoire et que l’environnement (au sens large) ne jouait qu’un rôle mineur. Dès lors, à quoi bon arrêter de fumer ? À quoi bon lutter contre la pollution, les pesticides, les rayonnements UV et autres facteurs dûment répertoriés comme cancérogènes ? J’avais précisé dans une brève parue dans le Bulletin du Cancer [2] que cette interprétation était erronée, que l’article de Tomasetti et Vogelstein ne permettait pas d’exclure le rôle des agents cancérogènes de notre environnement sur le risque de développer un cancer, même si les auteurs avaient insisté de façon un peu lourde sur le rôle de la « malchance » dans la survenue des mutations oncogéniques… et avaient cédé à certaines facilités statistiques pour mieux asseoir leurs données (qui sont incontestables), ce qui était tout de même regrettable…

Dans un nouvel article paru le 24 mars dans Science [3], Tomasetti, Li et Vogelstein développent leurs recherches et leur discussion dans plusieurs directions : d’une part, ils élargissent leur base de données épidémiologiques à l’échelle mondiale, afin d’éliminer un éventuel biais lié à la population américaine et à son mode de vie ; d’autre part (et surtout), ils répondent de façon claire aux incompréhensions qu’avait soulevées leur article original en montrant bien que la survenue de nombreux cancers ne dépendait pas de la « malchance » et que l’on ne pouvait jeter par-dessus bord 60 ans de recherches épidémiologiques… Nous sommes donc bien d’accord maintenant !

Sur le plan de la généralisation du lien significatif entre le nombre de multiplications des cellules-souches dans un tissu au cours de la vie et le risque de développer un cancer dans ce tissu, il y a peu à dire ; ce travail de collection des données, un peu fastidieux, était nécessaire. Mais je reste critique sur la présentation des résultats : la figure 1 montre un graphique dans lequel le nombre de pays pour lequel ils ont obtenu une valeur du coefficient de corrélation est porté en fonction de la valeur de ce coefficient, sans tenir compte de la population de ce pays. Il serait nécessaire, en bonne pratique, de pondérer cette représentation selon la population du pays. Un coefficient de corrélation de 0,80 pèse plus lourd s’il est obtenu en Chine que s’il est obtenu au Luxembourg.

Les auteurs développent ensuite une discussion intéressante sur les valeurs relatives des facteurs environnementaux (E), héréditaires (H) et ceux simplement liés aux erreurs aléatoires de la réplication de l’ADN (R). Ils démontrent, simplement par analyse mathématique (une analyse toutefois assez complexe !), indépendamment de toute hypothèse biologique, que l’augmentation relative x du taux de mutations lié à un facteur quelconque se traduit par une proportion égale à 1−1/x de cancers liés à ce facteur. Par exemple, si la fumée du tabac multiplie le taux de mutations dans les cellules-souches pulmonaires par 10, alors 90 % des cancers du poumon sont liés au tabac ; si elle augmente d’un facteur 1,5 le taux de mutations dans les cellules-souches pancréatiques, alors 33 % des cancers du pancréas peuvent être attribués au tabac. De cette façon, on retrouve les valeurs classiques d’imputabilité établies par les épidémiologistes.

Une simple considération statistique aurait permis d’aboutir au même résultat global : si le coefficient de corrélation de Pearson entre le nombre de réplications des cellules-souches d’un tissu au cours de la vie et le risque de survenue d’un cancer dans ce tissu est effectivement très élevé (admettons cet ordre de grandeur de 0,8), et très significatif compte tenu du nombre de valeurs à corréler, le coefficient de détermination, qui est le carré du coefficient de corrélation, est alors de l’ordre de 0,6 ; cela signifie que 60 % de ce qui détermine un cancer est bien lié à une erreur réplicative, mais que 40 % ne l’est pas : on retrouve ainsi des valeurs qui ne sont pas éloignées de celles obtenues par les épidémiologistes quand ils quantifient l’imputabilité de l’ensemble des cancers à des facteurs cancérogènes externes.

Un point important (que je n’avais d’ailleurs pas remarqué lors de la publication du papier de 2015) est qu’un cancer n’est jamais le résultat d’une mutation unique d’un « gène de cancer », oncogène ou gène suppresseur de tumeurs, mais qu’il résulte toujours d’altérations moléculaires multiples. Le nombre minimum communément admis est de trois mutations, comme l’a montré le groupe de Weinberg en 1999 [4], mais la généralisation des programmes de séquençage des tumeurs, initiés d’ailleurs par le groupe de Vogelstein lui-même en 2006 [5], montre que certaines tumeurs, comme les mélanomes ou les cancers du poumon, peuvent abriter des centaines, voire des milliers, de mutations. Si certaines de ces mutations sont bien aléatoires et liées à la « malchance », d’autres sont liées à l’environnement : les génomistes connaissent bien, par exemple, les mutations caractéristiques induites par le benzo[a]pyrène, l’un des constituants cancérogènes de la fumée du tabac. Ainsi, la part des facteurs E, H et R dans la survenue des cancers doit être pondérée : certains cancers ont un E très élevé (cancers du poumon), d’autres un R prépondérant (sarcomes, glioblastomes)… et toutes les valeurs intermédiaires doivent pouvoir se rencontrer.

Ce travail réconcilie ainsi les données d’étiologie des cancers (facteurs E, H et R) et les données épidémiologiques classiques. Les auteurs en sont pleinement conscients lorsqu’ils écrivent : « These results explicitly and quantitatively address the difference between cancer etiology and cancer preventability », ou encore: « Our studies complement, rather than oppose, those of classic epidemiology ». On est donc bien loin de l’émotion suscitée par la publication de ces mêmes auteurs en 2015 !

Jacques ROBERT

Université de Bordeaux



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