ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - JUILLET 2017

Le 24 - NOV - 2015

ASCO 2017 : le retour du blocage androgénique complet

Depuis 3 ans, le congrès de l’ASCO est marqué par la communication de résultats positifs en termes de survie globale pour les patients atteints de cancer de la prostate métastatique.

En 2015 et 2016, plusieurs communications ont montré le bénéfice en survie globale de l’introduction précoce du docétaxel pour les patients atteints de cancer de la prostate métastatique hormono-naïfs. L’étude CHAARTED avait démontré le bénéfice de l’ajout du docétaxel à la castration pour les patients atteints de cancers de la prostate métastatique hormono-naïfs. Ainsi la survie médiane était de 57,6 mois (n=397 avec docétaxel) versus 44,0 mois (n=393 sans docétaxel ; R=0,61 ; IC-95 % : 0,47–0,80 ; p<0,001). Cet effet était plus marqué chez les patients à « haut volume tumoral » (défini comme ceux avec des métastases viscérales, ou ≥4 métastases osseuses dont une au moins en dehors du bassin ou du rachis lombaire). Ainsi dans ce sous-groupe, la survie médiane était de 32,2 mois (n=263) versus 49,2 mois (n=250 ; HR=0,60 ; IC-95 % : 0,45–0,81 ; p<0,001) [1]. Ce bénéfice était confirmé par une seconde étude, l’étude STAMPEDE. L’étude STAMPEDE, essai multi-bras comparant la castration à différentes interventions chez des patients avec maladie métastatique ou localement avancée, avait montré aussi que l’ajout de 6 cures de docétaxel était associé à un avantage de survie globale. Ainsi la survie médiane était de 81 mois (n=1185 avec docétaxel) versus 71 mois (n=1184 sans docétaxel ; HR=0,78 ; IC-95 % : 0,66–0,93). De même le taux de survie globale à 5 ans était de 55 versus 63 % [2]. Ces 2 essais ainsi que l’essai GETUG15 ont fait l’objet d’une méta-analyse qui confirme l’impact positif en termes de survie globale de l’addition du docétaxel à la castration, avec un hazard ratio de 0,77 (IC-95 % : 0,68–0,87 ; p<0,0001). Ceci se traduit par un gain absolu de 9 % de survie à 4 ans. Toutefois le bénéfice est net pour les patients métastatiques (HR=0,64 ; IC-95 % : 0,58–0,70) contrairement aux patients non métastatiques (HR=0,87 : IC-95 % : 0,69–1,09) [3]. Dès lors, pour les patients métastatiques d’emblée ou rechutant rapidement après un traitement local, l’ajout d’une chimiothérapie par docétaxel était recommandé, notamment pour les patients à « haut volume tumoral » [4].

Toutefois, la question de l’ajout d’une hormonothérapie de nouvelle génération telle que l’abiratérone ou l’enzalutamide à la castration plutôt que l’ajout d’une chimiothérapie devait être aussi posée. Cette année deux études répondent clairement à cette question : l’étude LATITUDE et à nouveau l’étude STAMPEDE.

L’étude LATITUDE est un essai randomisé de phase III comparant abiratérone (1000mg/jour plus 5mg de prednisone) au placebo chez des patients recevant une castration pour un cancer de la prostate métastatique avec au moins 2 des 3 facteurs pronostiques péjoratifs suivants : score histo-pronostique de Gleason ≥8, ≥3 métastases osseuses ou métastase viscérale. Parmi les patients inclus, 95 % avaient une maladie d’emblée métastatique. L’étude était construite avec 2 critères de jugement principaux : la survie globale et la survie sans progression radiologique. Dès la 1re analyse intermédiaire (réalisée après la survenue de 426 des 852 décès attendus, et un suivi médian de 30,4 mois), le comité indépendant de suivi de l’étude a demandé la levée de l’aveugle et le traitement de tous les patients inclus dans le bras placebo par l’abiratérone. L’incidence des événements indésirables de grade 3 ou 4 est bien sûr plus élevée dans le bras abiratérone, avec les effets indésirables attendus : hypertension artérielle (20,3 versus 10,0 %), hypokaliémie (10,4 versus 1 %) et cytolyse hépatique (5,5 versus 1,3 %). Cet essai est donc positif avec un bénéfice sur tous les critères, principaux et secondaires (Tableau I) [5]. De plus, les patients sous placebo ont reçu plus de traitement de 2e ligne (docétaxel, cabazitaxel, radium, enzaluatmide ou abiratérone) que les patients du bras abiratérone ; de ce fait l’impact positif en survie globale observé dans LATITUDE est vraiment lié a priori à l’ajout de l’abiratérone et non pas à l’effet de traitements ultérieurs.

Cette même année, l’essai STAMPEDE, étude de promotion académique, a aussi permis une comparaison de l’efficacité de la castration versus castration associée à l’abiratérone (1000 mg/jour associé à 5 mg de prednisolone) chez des patients présentant soit une maladie métastatique (52 % des patients), soit une maladie localisée à haut risque (avec au moins 2 des 3 critères suivants : T3/T4 ou PSA>40ng/mL ou Gleason de 8 à 10, soit 48 % des patients). Vingt pourcents des patients inclus étaient classés N0M0. La population est donc beaucoup plus hétérogène que l’étude LATITUDE. L’objectif principal était la survie globale médiane. Ainsi, 1917 patients ont été inclus. Le suivi médian est de 40 mois. L’essai est très clairement positif avec un taux de survie à 3 ans de 76 % versus 83 %. La médiane de survie globale n’est pas atteinte dans les 2 bras, mais la différence est statistiquement significative et cliniquement pertinente : HR=0,63 (IC-95 % : 0,52–0,76 ; p=0,115×10−7). Cependant, le bénéfice est plus marqué chez les patients métastatiques (HR=0,61 ; IC-95 % : 0,49–0,75) que pour les patients non métastatiques (HR=0,75, IC-95 % : 0,48–1,18). De même, la différence en termes de temps médian jusqu’à échec du traitement est en faveur du bras abiratérone : HR=0,29 (IC-95 % : 0,25–0,34 ; p=0,377×10−63). Pour les patients métastatiques, l’addition d’abiratérone retarde de manière significative le 1er événement osseux symptomatique (HR=0,45 ; IC-95 % : 0,36–0,58). Enfin, l’abiratérone est associée à une augmentation du nombre d’événements indésirables de grade 3 à 5 : 33 versus 47 % [6].

On notera la très grande cohérence des résultats des 2 essais avec des hazard ratio tout à fait similaires autour de 0,62–0,63. De même, on relèvera que ce bénéfice est tout à fait similaire avec celui apporté par le docétaxel dans l’étude CHARTEED (avec un hazard ratio de 0,60).

Au total, il est très probable que la castration seule ne soit plus le traitement standard du cancer de la prostate métastatique avec « critères péjoratifs ». Deux options seront à discuter dans les années à venir : soit l’addition de la chimiothérapie par docétaxel, soit l’addition d’abiratérone. L’intérêt des autres hormonothérapies sera aussi à discuter ; ainsi le bénéfice de l’addition de l’enzalutamide à la castration est exploré actuellement par un essai de phase III chez les patients métastatiques hormono-naïfs (castration+enzalutamide versus placebo ; NCT02677896).

Le Tableau II montre que les profils des patients inclus dans les essais ne sont pas tout à fait les mêmes, comme en atteste le pourcentage de patients métastatiques et la survie médiane dans le bras castration seul (variant de 34 à 71 mois). À titre d’exemple, le pourcentage de patients métastatiques d’emblée est 59 % dans STAMPEDE pour les bras évaluant l’intérêt du docétaxel contre 18 % dans les bras évaluant l’intérêt de l’abiratérone. Il sera crucial d’identifier rapidement des critères objectifs qui permettent:

d’identifier les patients qui doivent bénéficier d’une association plutôt que d’une castration seule, et;
ceux chez qui est préférable de proposer une chimiothérapie plutôt qu’une hormonothérapie de nouvelle génération


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