ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - OCTOBRE 2015

Le 18 - DÉC - 2015

Sarcomes des tissus mous : bénéfices et questionnements

Actualités – Brèves de l’ASCO 2015

Sarcomes des tissus mous : bénéfices et questionnements

 La session orale Sarcome était très attendue cette année. D’ailleurs les congressistes ne sont si pas trompés et la salle était comble 15 minutes avant le début de la séance ; du jamais vu. Deux études de phase II avec randomisation [1-2] et 3 études de phase III [3-5] ont été présentées, en 1ère et 2ème ligne ou au delà (Tableau 1). L’étude GeDDIS, étude de phase III, a comparé l’efficacité de la doxorubicine à l’association gemcitabine/docetaxel an 1ère ligne de traitement des sarcomes des tissus de l’adulte, toutes histologies confondues. L’association gemcitabine/docetaxel s’avère légèrement moins efficace que la doxorubicine (de manière non statistiquement significative). La tolérance de l’association est moins bonne. Les analyses de sous-groupe ont montré que contrairement à ce qui était attendu d’après la littérature [6-7], l’association n’était pas particulièrement plus efficace pour léiomyosarcomes et notamment les léiomyosarcomes utérins [3]. Dans l’étude de phase II doxorubicine +/- IMC-3G3 (anticorps monoclonal anti-PDGFRalphaα), l’adjonction de l’anticorps apporte un avantage très important de survie sans progression (6.6 versus 4.1 mois) mais aussi en terme de survie globale (25.0 versus 14.7 mois) [1]. Il s’agit de la 1ère thérapeutique moléculaire ciblée qui se soit montrée à la fois bien tolérée en association avec la doxorubicine et susceptible d’améliorer la survie sans progression.

 En 2ème ligne, la trabectedine et la dacarbazine ont été comparées chez des patients atteints de liposarcomes et de léiomyosarcomes. L’objectif principal de cette étude de phase III était la survie globale, les données ne sont pas matures pour cet objectif. En revanche, on observe une différence de survie sans progression (3,7 versus 2,5 mois) [4]. L’éribuline et la dacarbazine ont été comparées dans une autre phase III portant aussi exclusivement sur les liposarcomes et léiomyosarcomes. L’objectif principal était la survie globale, l’éribuline est associée à une meilleure survie globale (13,5 versus 11,5 mois). Ce sont surtout les liposarcomes qui tirent bénéfice de l’éribuline. En revanche, il n’y a aucune différence de survie sans progression (2,6 versus 2,6 mois) [5]. Les raisons de ce bénéfice de survie globale sans prolongement de survie sans progression ont été discutées : effet des traitements ultérieurs, modification de la biologie des sarcomes par l’éribuline, succession de 2 lignes de traitement actifs pour les patients du bras éribuline (éribuline puis dacarbazine apportant tous 2 Article une survie sans progression de 2,6 mois) … A noter, dans la phase III d’enregistrement éribuline versus capécitabine pour les cancers du sein métastatiques, le même effet avait été observé : pas de bénéfice en survie sans progression mais bénéfice en survie globale [8].

Enfin, les premières données de l’étude de phase II REGOSARC (régorafenib versus placebo) ont été présentées. Pour les léiomyosarcomes, on observe une différence, non statistiquement significative de survie sans progression (3,7 versus 1,9 mois) mais une différence de survie globale (p=0.01). Pour les « autres sarcomes », on observe un avantage de survie sans progression (3,7 versus 1,0 mois) mais pas de survie globale (p=0,006). L’analyse des 2 dernières strates de REGOSARC (synovialosarcomes et liposarcomes) sont en attente [2].

 Que retenir de cette avalanche de données ? La trabectedine confirme son efficacité pour les léiomysarcomes et liposarcomes. L’éribuline apporte un avantage de survie globale pour les liposarcomes. Le développement de l’IMC-3G3 et du régorafenib doivent être suivis de près. Mais ce qui frappe le plus est (1) le lancement d’étude de phase III dédiées à des sous-types spécifiques de sarcomes et (2) l’absence totale de lien entre les taux de réponse objective et la survie globale ou la survie sans progression et la survie globale (Tableau 1). L’hétérogénéité histologique des sarcomes des tissus mous est prise en compte dans les essais de phase III. La lecture attentive du tableau 1 montre que les critères de jugement habituellement utilisés pour les études de phase II de screening (réponse objective ou survie sans progression) ne sont absolument pas corrélés à la survie globale. Ceci avait déjà mis en évidence par une analyse systématique de la littérature [9]. Et ceci appelle une réflexion de la communauté internationale afin de définir les critères permettant de construire les études de phase II de screening à venir et surtout les études de phase III confirmatoires qui permettront de manière convaincante de démontrer l’efficacité des nouveaux traitements.

Références

 [1] - Tap WD, Jones RL, Chmielowski B, Elias AD, Adkins D, et al. A randomized phase Ib/II study evaluating the safety and efficacy of olaratumab (IMC-3G3), a human anti-platelet-derived growth factor α (PDGFRα) monoclonal antibody, with or without doxorubicin (Dox), in advanced soft tissue sarcoma (STS). J Clin Oncol 2015;33: abstract 10501.

[2] - Mir O, Brodowicz T, Wallet J, Italiano A, Le Cesne A, et al. Activity of regorafenib (RE) in leiomyosarcomas (LMS) and other types of soft-tissue sarcomas (OTS): Results of a double-blind, randomized placebo (PL) controlled phase II trial. J Clin Oncol 2015;33: abstract 10504.

[3] – Seddon BM, Whelan J, Strauss SJ, Leahy MG, Woll PJ, et al. A prospective randomised controlled phase III trial of gemcitabine and docetaxel compared with doxorubicin as first-line treatment in previously untreated advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcomas (EudraCT 2009- 014907-29). J Clin Oncol 2015;33: abstract 10500.

 [4] - Demetri GD, von Mehren M, Jones RL, Hensley ML, Schuetze S, , et al. A randomized phase III study of trabectedin (T) or dacarbazine (D) for the treatment of patients (pts) with advanced liposarcoma (LPS) or leiomyosarcoma (LMS). J Clin Oncol 2015;33: abstract 10503.

 [5] - Schöffski P, Maki RG, Italiano A, Gelderblom H, Grignani G, et al. Randomized, open-label, multicenter, phase III study of eribulin versus dacarbazine in patients (pts) with leiomyosarcoma (LMS) and adipocytic sarcoma (ADI). J Clin Oncol 2015;33: abstract LBA10502.

[6]- Pautier P, Floquet A, Penel N, Piperno-Neumann S, Isambert N, et al. Randomized multicenter and stratified phase II study of gemcitabine alone versus gemcitabine and docetaxel in patients with metastatic or relapsed leiomyosarcomas: a Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) French Sarcoma Group Study (TAXOGEM study). Oncologist 2012;17:1213–20.

[7] - Maki RG, Wathen JK, Patel SR, Priebat DA, Okuno SH, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of Sarcoma Alliance for Research through Collaboration Study 002. J Clin Oncol 2002;20:2824–31.

[8] - Kaufman PA, Awada A, Twelves C, Yelle L, Perez EA, et al. Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2015;33:594–601.

 [9] - Penel N, Cousin S, Duhamel A, Kramar A. Activity endpoints reported in soft tissue sarcoma phase II trials: quality of reported endpoints and correlation with overall survival. Crit Rev Oncol Hematol 2013;88:309–17.

 

Tableau 1 - Synthèse des essais présentés
1ère ligne en situation métastatique
Référence Traitement Histologies Phase N RO % PFS(mois) Hr [IC-95%] OS (mois) HR [IC-95%]
Seddon et al. [3] Doxorubicine Toutes 3 129   0,4 1 16,4 1
Gemcitabine/Docetaxel 128   5,5 1,28[0,98-1,27] 14,5 1,07[0,77-1,49]
Tap et al. [1] Doxorubicine Toutes 2 67 11,9 4,1 1 14,7 1
doxorubicine + IMC-3G3 66 18,2 6,6 0,67 [0,44-1,02] 25,8 0,44[0,27-077]
2ème ligne et au-delà
Demetri et al. [4] Dacarbazine Liposarcome Léiomyosarcome 3 173 6,9 2,5 1 12,9 1
Trabectedine 345 9,9 3,7 0,55 [0,43-0,70] 12,4 0,84[0,64-1,18] (a)
Schoffski et al. [5] Dacarbazine Liposarcome Léiomyosarcome 3 224 4,9 2,6 1 11,5 1
Eribuline 228 3,9 2,6 0,87[0,71-1,08] 13,5 0,78[0,62-095]
Mir et al. [2] Placebo Léiomyosarcome 2 28 3,5 1,9 1 9 1
Regorafenib 27 0 3,7 0,60[0,34-1,05]   0,37[0,16-0,85]
Placebo Autres sarcomes (b) 27 4 1 1 8 1
Regorafenib 28 12 3,7 0,46[0,25-0,85]   0,50[0,24-1,04]