ACTUALITES - BULLETIN DU CANCER - OCTOBRE 2015

Le 18 - DÉC - 2015

DICER1 : UN NOUVEAU MODELE EPIGENETIQUE DE GENE SUPPRESSEUR DE TUMEURS

DICER1 : UN NOUVEAU MODELE EPIGENETIQUE DE GENE SUPPRESSEUR DE

TUMEURS

DICER1 a new model of epigenetic tumor suppressor gene

Jean-Sébastien Diana1, Daniel Orbach1, M.D

1 Département de pédiatrie-adolescents- jeunes adultes, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005

Paris, France. daniel.orbach@curie.fr. Tel : 0144324574 ; fax : 0153104005

DICER 1 est un gène codant pour une endoribonucléase (DICER double-stranded RNAspecific endoribonuclease) essentielle dans la production de micro-ARN. Ces micro-ARN sont des séquences non codantes d’acide ribonucléique contrôlant 30% de l’expression protéique. DICER1, connu initialement pour participer à l’embryogénèse, est en réalité au cœur de la régulation post-transcriptionnelle. En 2009, il a été mis en évidence parmi 11 familles, une association entre une mutation germinale hétérozygote du gène DICER1 et un syndrome familial de susceptibilité aux pleuropneumoblastomes [1]. Ces derniers sont des tumeurs rares pleuro-pulmonaires survenant chez l’enfant jeune, avant 6 ans principalement, qui comportent 3 principaux types (types I, II ou III) en fonction de l’aspect radiologico-histologique. Les types se répartissent selon leur présentation kystique, mixte ou solide. Les types I, principalement kystiques, surviennent le plus souvent autour de la naissance ou dans les premiers mois de vie et sont traités principalement par une chirurgie d’exérèse (âge médian 8 mois). L’intérêt des chimiothérapies dans le type I est discuté. Les types II et III (âge médian : 35 et 41 mois) sont considérés comme des sarcomes hautement agressifs et se traitent par une combinaison de polychimiothérapie et de chirurgie [2]. Ce syndrome de tumeurs associées à une anomalie de DICER1 comporte d’autres tumeurs rares, bénignes ou malignes, dont les éléments principaux sont les néphromes kystiques, les tumeurs ovariennes, principalement de type Sertoli et Leydig, de la granulosa et les gynandroblastomes, et des goitres thyroïdiens multinodulaires. Ce spectre de tumeurs apparentées à cette mutation peut survenir de la petite enfance jusqu’à l’âge de 40 ans. Il a aussi été décrit d’autres tumeurs avec des incidences plus faibles telles que des cancers différenciés de la thyroïde, mais aussi des hamartomes chondromésenchymateux nasaux, des medulloépithéliomes ciliaires et cérébraux, des rhabdomyosarcomes de la vessie et des polypes intestinaux harmatomateux juvéniles. DICER1 est également impliqué dans des formes familiales de néphrome kystique, de tumeurs de Wilms, de rhabdomyosarcome du col utérin, de pinéaloblastome, de médulloblastome et de sarcome rénal. On retrouve par ailleurs des associations entre des mutations de DICER1 et des malformations pulmonaires ou des anomalies de la transposition des gros vaisseaux. DICER1 est considéré comme un gène suppresseur de tumeur atypique. Les études ont montré que cette mutation pouvait concerner tous les groupes ethniques et que 80% des mutations étaient héritées tandis que 20% des anomalies génétiques apparaissent de novo. La majorité des mutations germinales retrouvées est de type mutation non-sens alors que le second hit est une mutation faux-sens non spécifique survenant dans le tissu tumoral qui concerne l’exon 24-25, lieu du domaine de la RNase IIIb [3]. Cette dernière est clairement réduite en cas de mutation de DICER1. De plus, il est aussi noté une modification de la spécificité des « silencing microARN ». Il ne semble pas y avoir de lien entre la mutation germinale, la place du second hit, la pénétrance de la maladie et le phénotype tumoral. Ce double mécanisme biologique successif n’est pas unique dans la tumorogénèse chez l’homme et explique en partie la faible pénétrance de la mutation qui est estimée à moins de 15% sur l’ensemble des familles connues. DICER1 doit donc être considéré comme un gène suppresseur de tumeur faisant intervenir de nouveaux mécanismes biologiques s’intégrant, comme les tumeurs rhabdoïdes de l’enfant, dans les maladies des mécanismes épigénétiques. Il est possible d’imaginer que ce mécanisme pourra certainement dans le futur s’appliquer de manière plus générale à d’autres cancers vu le polymorphisme des tumeurs présentes dans le spectre des « tumeurs associées à une anomalie de DICER1».

Il se pose donc aujourd’hui la problématique du dépistage et du suivi des familles potentiellement à risque en cas de découverte chez un enfant d’un pleuropneumoblastome ou d’une autre tumeur de ce spectre (tumeur de Sertoli et Leydig, pinéaloblastome et médulloépithéliome principalement). Le conseil génétique est encore difficile et doit tenir compte de l’hétérogénéité du phénotype dans le temps et en termes tumoraux ainsi que de la faible pénétrance des cas symptomatiques. Les objectifs de ce dépistage sont d’identifier précocement les tumeurs malignes du syndrome, en particulier le pleuropneumoblastome en période périnatale et lors des premières années de vie.

Références :

1. Hill DA, Ivanovich J, Priest JR, Gurnett CA, Dehner LP, Desruisseau D, Jarzembowski JA, Wikenheiser-Brokamp KA, Suarez BK, Whelan AJ, Williams G, Bracamontes D, Messinger Y, Goodfellow PJ. DICER1 Mutations in Familial Pleuropulmonary Blastoma. Science. 2009; 21; 325(5943):965.

2. Bisogno G, Brennan B, Orbach D, Stachowicz-Stencel T, Cecchetto G, Indolfi P, Bien E, Ferrari A, Dommange-Romero F. Treatment and prognostic factors in pleuropulmonary blastoma: an EXPeRT report. Eur J Cancer. 2014; 50(1): 178-8

3. Foulkes WD, Priest JR, Duchaine TF. DICER1: mutations, microRNAs and mechanisms. Nat Rev Cancer. 2014; 14(10):662-72.